Hetfield sa narodil 3. augusta 1963. Má nemeckých, anglických, írskych a škótskych predkov. Má dvoch nevlastných bratov z matkinho prvého manželstva a mladšiu sestru. Prvé dva roky strednej školy absolvoval na Downey High School a v roku 1981 ukončil strednú školu Orange County High School.
V deviatich rokoch sa Hetfield začal učiť hrať na klavíri, potom sa chopil bicích brata Davida a v štrnástich začal napokon hrať na gitare. Ako dospievajúci chlapec hral v kapelách Leather Charm a Obsession.
Za hlavný hudobný vzor v detských rokoch označuje skupinu Aerosmith a tvrdí, že práve tá ho primäla k hre na gitare. Medzi ďalšie vzory radí Led Zeppelin, Black Sabbath, AC/DC, Motörhead, Thin Lizzy, Teda Nugenta a Deep Purple.
V počiatočných štádiách experimentovala Metallica s rozličnými kombináciami spevu a gitár a v zásade vytvorili aranžmán podobný skupine Diamond Head. Zvažovali napríklad pridanie ďalšieho gitaristu s Johnom Roadsom v úlohe sólového gitaristu a obsadenie Johna Busha zo skupiny Armored Saint (neskôr sa pridal k skupine Anthrax) do roly speváka. V konečnej zostave figurovali Hetfield (spev, gitara), Lars Ulrich (bicie), Dave Mustaine (gitara) a Ron McGovney (basgitara), ktorého čoskoro nahradil Cliff Burton. Počiatočný zvuk skupiny označuje Hetfield za power metal. Pojem „trash metal“ po prvýkrát použil novinár Malcolm Dome, pri opise piesne skupiny Anthrax s názvom „Metal Thrashing Mad“ na strane 8 v 62. vydaní časopisu Kerrang, ktorý sa na pulty dostal 23. februára 1984.
Mustainova závislosť od alkoholu vyvolala v rokoch 1982 a 1983 ostré hádky medzi ním a Hetfieldom. Mustaine raz vylial pivo na basgitaru Rona McGovneyho. 1. apríla 1983 prijala skupina gitaristu Kirka Hammetta zo skupiny Exodus a o desať dní Hetfield s Ulrichom oficiálne vyhodili Mustaina z dôvodu sklonov k pitiu. Mustaine založil heavymetalovú skupinu Megadeth. Neskôr sa zamýšľal, prečo ho Metallica neposlala na liečenie. Aj ostatní členovia kapely, obzvlášť Hetfield, pili vo veľkom, no Mustainov alkoholizmus mal agresívnejšiu povahu.
Do polovice deväťdesiatych rokov nahrával Hetfield všetky rytmické a väčšinu harmonických stôp. Od nahrávania albumu Load znela na nahrávkach aj gitarová hra Hammetta. Hetfield hrá príležitostne aj gitarové sóla v piesňach ako „Nothing Else Matters“, „My Friend of Misery“, záverečné sólo v „The Outlaw Torn“, druhé sólo v „To Live Is to Die“, prvé sólo v „Suicide and Redemption“ a sólo hrá aj v piesňach „Master of Puppets“, „Orion“ a „The Day That Never Comes“. Skladá tiež väčšinu gitarových harmónií a melódií spevu, píše väčšinu textov a s Ulrichom aranžuje piesne.
Hetfield mal na javisku niekoľko nehôd. Najvážnejšia sa odohrala 8. augusta 1992 na Olympic Stadium v Montreale počas turné Guns N‘ Roses/Metallica Stadium Tour. Vážna nehoda sa udiala počas piesne „Fade to Black„, keď vybuchla pyrotechnika. Pred plnou silou výbuchu ochránila Hetfielda gitara. Plamene mu však zasiahli ľavú stranu tela a spálili ľavú ruku, obočie, tvár a vlasy. Na tele mal popáleniny druhého a tretieho stupňa, no na pódium sa vrátil už o 17 dní. Gitarové povinnosti však musel na mesiac, kým sa Hetfield úplne nezotaví, prevziať bývalý gitarový technik a gitarista skupiny Metal Church, John Marshall.
Pri skejtbordovaní si Hetfield niekoľkokrát zlomil ruku, čo mu zabránilo hrať počas koncertov na gitare a donútilo Hetfieldovu správnu spoločnosť, Q Prime, pridať do zmluvy klauzulu, ktorá mu zakazuje jazdiť na skejtborde počas turné. Počas živých vystúpení na turné k albumu Metallica mal po odspievaní cover verzie piesne Anti-Nowhere League s názvom „So What?“ problémy s hlasivkami. Donútilo ho to brať po prvýkrát hodiny spevu. S učiteľom absolvoval zahrievacie cvičenia s klavírom a dostal od neho aj kazetu so zahrievacími cvičeniami na budúce použitie. Od tých čias ju používa pred každým živým vystúpením či nahrávaním. O cvičeniach hovorí Hetfield v dokumentárnom filme o skupine Metallica, Some Kind of Monster. Produkovali a režírovali ho Joe Berlinger a Bruce Sinofsky. Počas nahrávania ôsmeho štúdiového albumu St. Anger v roku 2001 išiel Hetfield na protialkoholické liečenie. K skupine sa vrátil po siedmich mesiacoch na odvykačke a štyroch mesiacoch s rodinou. Momentálne je čistý, triezvy a odhodlaný, aby to tak ostalo aj naďalej, čo možno vidieť aj v Some Kind of Monster.
Dokument zobrazuje aj tvorbu albumu St. Anger a mapuje rôzne konflikty a problémy, ktorým musela skupina čeliť, vrátane odchodu Jasona Newsteda, alkoholizmu, rodinných záväzkov a budúcnosti kapely. Mnohí rockoví novinári pochybovali, že skupina ostane pokope a album St. Anger dokončí.
Voľné miesto basgitaristu obsadil Robert Trujillo, bývalý basgitarista Ozzyho Osbourna. No išlo skôr o výmenu, keďže Ozzy Osbourne prekvapujúco najal krátko po odchode Trujilla Jasona Newsteda. Nová zostava pokračovala v tvorbe a svetovom turné. Deviaty štúdiový album Death Magnetic vyšiel 12. septembra 2008. Umiestnil sa, podobne ako St. Anger a všetky albumy, ktoré Metallica vydala od roku 1991, na prvom mieste v rebríčku Billboard v 30 krajinách v prvom týždni po ich vydaní.
4. apríla 2009 bol Hetfield a zvyšní členovia skupiny Metallica, Ulrich, Hammett, Trujillo, ako aj bývalý basgitarista Newsted a nebohý Cliff Burton, uvedený do rokenrolovej siene slávy. V rozhovore uskutočnenom po nominácii Hetfield povedal, že bude uvedený každý, kto hral s kapelou na albumoch. Bola tak vylúčená účasť pôvodného gitaristu, Davea Mustaina, a pôvodného basgitaristu, Rona McGovneyho, keďže obaja hrali len na počiatočných demonahrávkach.
V roku 2009 sa Hetfield objavil na 8. mieste v knihe Joela McIvera The 100 Greatest Metal Guitarists (100 najlepších metalových gitaristov) a na 24. mieste v zozname 100 najlepších metalových spevákov všetkých čias Hit Parader.